Όπως μεταδόθηκε από την εφημερίδα Chicago Tribune εχτές, ο Frankie Knuckles πέθανε σε ηλικία 59 ετών από επιπλοκές στην υγεία του λόγω διαβήτη.
Κάποιοι τον αποκαλούν "πατέρα" της house μουσικής, άλλοι "νονό". Το σίγουρο είναι ότι αποτέλεσε ένα πολύ σημαντικό κομμάτι στην διαμόρφωση της house σκηνής όταν αυτή γεννιόταν στο Chicago στη δεκαετία του '80. O Frankie γεννήθηκε στο Bronx της Νέας Υόρκης το 1955 και στις αρχές της δεκαετίας του 70 ξεκίνησε να εμφανίζεται σε clubs ως DJ μαζί με τον φίλο του Larry Levan. Το 1977 ήταν resident DJ στο club Warehouse. Η μουσική που ακουγόταν εκεί πήρε το όνομά της από το μαγαζί 'Warehouse', και τελικά συντομεύτηκε στο πιο εύηχο 'house', δημιουργώντας έτσι ένα νέο είδος μουσικής. Το 1983 πήγε στο δικό του club, Power Plant.
Ο Frankie έχει παίξει στα μεγαλύτερα και καλύτερα clubs του κόσμου ανάμεσα στα οποία και στο μυκονιάτικο Cavo Paradiso, όπου έχει εμφανιστεί πολλές φορές. Ακόμα και στα 59 του χρόνια συνέχιζε τις εμφανίσεις και είχε ήδη κλείσει να εμφανιστεί στο Gatecrasher και στο Found Festival. Στις 25 Αυγούστου 2004, η διοίκηση της πόλης του Σικάγο τον τίμησε, ονομάζοντας ένα δρόμο 'Frankie Knuckles Way'.
Κάποια από τα πιο γνωστά του κομμάτια είναι το 'Your Love΄(1987) και το 'The Whistle Song' (1991). Έχει κάνει διασκευές και remixes σε τραγούδια πολλών γνωστών καλλιτεχνών όπως Michael Jackson, Whitney Houston, Diana Ross, Pet Shop Boys, Hercules & Love Affair, και πολλοί άλλοι. Μπήκε στο Dance Music Hall of Fame το 2005.